Les mutations sont des changements permanents de la séquence nucléotidique d'un organisme particulier. Ils peuvent survenir en raison d'erreurs de réplication de l'ADN ou de mutagènes externes. L'effet d'une mutation peut être bénéfique ou délétère pour la cellule. Cependant, les cellules subissent divers types de mécanismes pour empêcher les mutations. L'ADN polymérase, qui est l'enzyme impliquée dans la réplication de l'ADN, est équipée de plusieurs mécanismes pour éviter les erreurs lors de la réplication de l'ADN. Au cours de la réplication de l'ADN, les bases mal appariées sont remplacées par relecture. Immédiatement après la réplication de l'ADN, les bases mal appariées restantes sont remplacées par réparation des mésappariements dirigés contre les brins. De plus, les mutations causées par des facteurs externes sont réparées par plusieurs mécanismes tels que la réparation par excision, l'inversion chimique et la réparation des cassures double brin. Si les dommages sont réversibles, la cellule est soumise à l'apoptose afin d'éviter de transmettre l'ADN défectueux à la descendance.

Domaines clés couverts

1. Qu'est-ce qu'une mutation - Définition, types, causes 2. Comment l'ADN polymérase empêche-t-elle les mutations – Relecture, réparation de non-concordance dirigée par brin

Termes clés: ADN polymérase, réparation des mésappariements dirigés par brin, protéines Mut, mutation, relecture

Qu'est-ce qu'une mutation

Une mutation fait référence à un changement permanent et héréditaire dans la séquence nucléotidique du génome. Des mutations peuvent survenir en raison d'erreurs de réplication de l'ADN ou de facteurs externes appelés mutagènes. Les trois formes de mutations sont les mutations ponctuelles, les mutations de décalage du cadre de lecture et les mutations chromosomiques.

Mutations ponctuelles

Les mutations ponctuelles sont des substitutions de nucléotides simples. Les trois types de mutations ponctuelles sont les mutations faux-sens, non-sens et silencieuses. Mutation faux-sens modifie un seul codon du gène, modifiant l'acide aminé dans la chaîne polypeptidique. Bien que mutations absurdes modifient la séquence de codons, ils ne modifient pas la séquence d'acides aminés. Mutations silencieuses modifier un seul codon en un autre codon qui représente le même acide aminé. Les mutations ponctuelles sont causées par des erreurs dans la réplication de l'ADN et par des mutagènes. Différents types de mutations ponctuelles sont illustrés dans la figure 1.

Figure 1: Mutations ponctuelles

Mutations de décalage de cadre

Les mutations par décalage du cadre de lecture sont des insertions ou des suppressions d'un ou de plusieurs nucléotides du génome. Les insertions, les suppressions et les duplications sont les trois types de mutations par décalage du cadre de lecture. Insertions sont l'ajout d'un ou plusieurs nucléotides à la séquence tout en suppressions sont l'élimination de plusieurs nucléotides de la séquence. Duplications sont la répétition de plusieurs nucléotides. Les mutations de décalage du cadre de lecture sont également causées par des erreurs dans la réplication de l'ADN et par des mutagènes.

Mutations chromosomiques

Les mutations chromosomiques sont des altérations de segments de chromosomes. Les types de mutations chromosomiques sont les translocations, les duplications de gènes, les délétions intra-chromosomiques, les inversions et la perte d'hétérozygotie. Les translocations sont les échanges de parties de chromosomes entre des chromosomes non homologues. Dans la duplication de gènes, plusieurs copies d'un allèle particulier peuvent apparaître, augmentant le dosage du gène. Les suppressions de segments de chromosomes sont appelées délétions intra-chromosomiques. Les inversions modifient l'orientation d'un segment chromosomique. L'hétérozygotie d'un gène peut être perdue en raison de la perte d'un allèle dans un chromosome par délétion ou recombinaison génétique. Les mutations chromosomiques sont principalement causées par des mutagènes externes et dues à des dommages mécaniques à l'ADN.

Comment l'ADN polymérase empêche-t-elle les mutations

L'ADN polymérase est l'enzyme responsable de l'ajout de bases nucléotidiques au brin en croissance lors de la réplication de l'ADN. Étant donné que la séquence nucléotidique d'un génome détermine le développement et le fonctionnement d'un organisme particulier, il est vital de synthétiser la réplique exacte du génome existant lors de la réplication de l'ADN. Généralement, l'ADN polymérase maintient une haute fidélité pendant la réplication de l'ADN, n'incorporant qu'un seul nucléotide non apparié par 10⁹ nucléotides ajoutés. Par conséquent, si un mauvais appariement se produit entre les bases azotées en plus des paires de bases complémentaires standard, l'ADN polymérase ajoute ce nucléotide à la chaîne en croissance, produisant une mutation fréquente. Les erreurs de réplication de l'ADN sont corrigées par deux mécanismes connus sous le nom de relecture et de réparation des mésappariements dirigés sur les brins.

Relecture

La relecture fait référence à un mécanisme initial de correction des paires de bases mal appariées du brin d'ADN en croissance, et elle est réalisée par l'ADN polymérase. L'ADN polymérase effectue la relecture en deux étapes. La première relecture a lieu juste avant l'ajout d'un nouveau nucléotide à la chaîne en croissance. L'affinité des nucléotides corrects pour l'ADN polymérase est plusieurs fois supérieure à celle des nucléotides incorrects. Cependant, l'enzyme doit subir un changement de conformation juste après que le nucléotide entrant se lie à la matrice par des liaisons hydrogène, mais avant la liaison par alliance du nucléotide au brin en croissance par l'action de l'ADN polymérase. Les nucléotides appariés de manière incorrecte sont susceptibles de se dissocier de la matrice lors du changement de conformation de l'ADN polymérase. Par conséquent, l'étape permet à l'ADN polymérase de « vérifier » le nucléotide avant de l'ajouter de façon permanente au brin en croissance. Le mécanisme de relecture de l' ADN polymérase est illustré à la figure 2.

Figure 2: Relecture

La deuxième étape de relecture est connue sous le nom de relecture exonucléolytique. Il se produit immédiatement après l'incorporation d'un nucléotide non apparié au brin en croissance dans un cas rare. L'ADN polymérase est incapable d'ajouter le deuxième nucléotide à côté du nucléotide mésapparié. Un site catalytique séparé de l'ADN polymérase connu sous le nom d'exonucléase de relecture 3' à 5' digère les nucléotides mal appariés de la chaîne en croissance.

Réparation de non-concordance dirigée par brin

Malgré les mécanismes de relecture, l'ADN polymérase peut encore incorporer des nucléotides incorrects au brin en croissance pendant la réplication de l'ADN. Les erreurs de réplication qui ont échappé à la relecture sont supprimées par la réparation des mésappariements dirigée par les brins. Ce système détecte le potentiel de distorsion dans l'hélice d'ADN qui est dû à des paires de bases incompatibles. Cependant, le système de réparation doit identifier la base incorrecte à partir de la base existante avant de remplacer la non-concordance. En règle générale, E. coli dépend du système de méthylation de l'ADN pour reconnaître l'ancien brin d'ADN dans la double hélice, car le brin nouvellement synthétisé peut ne pas subir bientôt de méthylation de l'ADN. Dans E. coli, le résidu A du GATC est méthylé. La fidélité de la réplication de l'ADN est augmentée d'un facteur supplémentaire de 10² en raison de l'action du système de réparation des mésappariements dirigés sur les brins. Les voies de réparation des mésappariements de l'ADN chez les eucaryotes, les bactéries et E. coli sont illustrées à la figure 3.

Figure 3: Réparation des mésappariements de l'ADN chez les eucaryotes, les bactéries et E. coli

Dans la réparation des mésappariements dirigés sur les brins, trois protéines complexes se déplacent à travers le brin d'ADN nouvellement synthétisé. La première protéine connue sous le nom de MutS détecte et se lie aux distorsions de la double hélice de l'ADN. La deuxième protéine connue sous le nom de MutL détecte et se lie au MutS, attirant la troisième protéine connue sous le nom de MutH qui distingue le brin non méthylé ou le brin nouvellement synthétisé. Lors de la liaison, le MutH coupe le brin d'ADN non méthylé immédiatement en amont du résidu G dans la séquence GATC. Une exonucléase est responsable de la dégradation du brin en aval du mésappariement. Cependant, ce système dégrade des régions de moins de 10 nucléotides qui sont facilement re-synthétisées par l'ADN polymérase 1. Les protéines Mut des eucaryotes sont homologues à celle d'E. coli.

Conclusion

Les mutations sont des altérations permanentes de la séquence nucléotidique du génome qui peuvent survenir en raison d'erreurs dans la réplication de l'ADN ou en raison de l'effet de mutagènes externes. Les erreurs de réplication de l'ADN peuvent être corrigées par deux mécanismes connus sous le nom de relecture et de réparation des mésappariements dirigés sur les brins. La relecture est effectuée par l'ADN polymérase elle-même lors de la synthèse de l'ADN. La réparation des mésappariements dirigés sur les brins est effectuée par les protéines Mut juste après la réplication de l'ADN. Cependant, ces mécanismes de réparation sont impliqués dans le maintien de l'intégrité du génome.

Référence:

1. Alberts, Bruce. « Mécanismes de réplication de l'ADN ». Biologie moléculaire de la cellule. 4e édition., Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis, 1er janvier 1970, disponible ici. 2. Brown, Terence A. "Mutation, réparation et recombinaison". Génomes. 2e édition., Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis, 1er janvier 1970, disponible ici.

Image de courtoisie:

1. «Différents types de mutations» de Jonsta247 - Ce fichier est dérivé de:Point mutations-en.png (GFDL) via Commons Wikimedia 2. «ADN polymérase» de moi, Madprime (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia 3 "Réparation de l'incompatibilité d'ADN" Par Kenji Fukui - (CC BY 3.0) via Commons Wikimedia