Chaque fois que les cellules du corps se divisent, son ADN se réplique également. Lors de la réplication de l'ADN, l'ADN polymérase doit copier environ 3 milliards de paires de bases dans le génome humain. Malheureusement, l'ADN polymérase peut également insérer de mauvais nucléotides dans l'ADN nouvellement synthétisé. Plusieurs mécanismes cellulaires sont employés pour réparer ces bases incorrectes dans la séquence; certains de ces mécanismes comprennent la relecture, la réparation des mésappariements dirigés sur les brins, la réparation par excision, l'inversion directe des dommages à l'ADN et la réparation des cassures double brin. Cependant, certaines erreurs de réplication peuvent passer à la génération cellulaire suivante par division cellulaire, devenant des mutations. Ces mutations, appelées mutations somatiques, peuvent s'accumuler dans le corps à mesure que les cellules se divisent, entraînant des cancers. Certaines mutations cancéreuses telles que les mutations de la lignée germinale peuvent également être héritées de la génération suivante.

Domaines clés couverts

1. Comment les erreurs se produisent-elles lors de la réplication de l'ADN – Appairage de Base Complémentaire, 2. Comment les erreurs de réplication de l'ADN sont-elles corrigées – Mécanismes de réparation de l'ADN 3. Comment les erreurs lors de la réplication de l'ADN peuvent-elles conduire au cancer – Mutations dans les gènes cancérigènes

Termes clés: cancer, gènes causant le cancer, division cellulaire, ADN polymérase, réplication de l'ADN, mutations, mécanismes de réparation

Comment les erreurs se produisent-elles lors de la réplication de l'ADN

Au cours de la réplication de l'ADN, l'ADN polymérase ajoute des nucléotides complémentaires au brin d'ADN nouvellement synthétisé sur la base des nucléotides de l'ancien brin d'ADN. Le modèle d'appariement de bases commun est celui des paires de bases adénine avec la guanine et des paires de bases cytosine avec la thymine. L'appariement des bases complémentaires est illustré à la figure 1.

Figure 1: Appariement de bases complémentaires

Cause des erreurs dans la réplication de l'ADN

Les causes des erreurs dans la réplication de l'ADN sont discutées ci-dessous.

1. La plupart des erreurs de réplication se produisent en raison du mauvais appariement de nucléotides non tautomères tels que l'appariement de bases de l'adénine avec la cytosine et de la thymine avec la guanine. Les légers décalages de la position des nucléotides dans l'espace sont tolérés par la double hélice de l'ADN. Ce type de désappariement de base est connu sous le nom d'oscillation.
2. Certaines erreurs de réplication se produisent en raison du décalage tautomère des nucléotides entrants. Les purines, ainsi que les pyrimidines, peuvent exister sous différentes formes chimiques connues sous le nom de tautomères. Les protons occupent des positions différentes au sein de la même structure dans différents tautomères. Par conséquent, la forme céto la plus courante des bases nucléotidiques est déplacée vers la forme énol plus rare. La tautomérisation de la guanine est illustrée à la figure 2.

Figure 1: Tautomérisation de la guanine

1. Des insertions ou des suppressions de nucléotides peuvent se produire lors du glissement de brin dans la réplication de l'ADN. Ils peuvent également produire des erreurs dans la réplication de l'ADN.

Comment les erreurs de réplication de l'ADN sont-elles corrigées

Les erreurs de réplication de l'ADN peuvent être corrigées de différentes manières. Certains d'entre eux sont énumérés ci-dessous.

1. Relecture - L'ADN polymérase est équipée de mécanismes tels que la « double vérification » du nucléotide entrant et de l'activité de l'exonucléase 3′ à 5′ afin de corriger les bases mal appariées.
2. Réparation de mésappariement dirigée par brin - Le complexe protéique Mut reconnaît les distorsions dans le brin d'ADN causées par des bases mal appariées et les corrige.
3. Réparation par excision de nucléotides (NER) - La NER est un mécanisme de correction des dommages causés par les UV au brin d'ADN.
4. Inversion directe des dommages à l'ADN - L'inversion directe des dommages à l'ADN est impliquée dans l'élimination des dommages à l'ADN, suivie de la resynthèse du brin d'ADN.
5. Réparation de cassure double brin - La jonction d'extrémité non homologue et la recombinaison homologue sont deux types de mécanismes impliqués dans la réparation de cassure double brin.

Comment les erreurs lors de la réplication de l'ADN peuvent-elles conduire au cancer

Bien que la plupart des bases dépareillées soient réparées par les mécanismes mentionnés ci-dessus; cependant, certains des mésappariements de nucléotides peuvent passer à la génération cellulaire suivante par division cellulaire. Ensuite, ils deviennent des mutations en s'incorporant de façon permanente dans la séquence nucléotidique du génome. Cependant, les taux de mutation sont aussi faibles qu'une mutation pour 100 millions à 1 milliard de paires de bases dans les génomes bactériens et une erreur pour 100 à 1 000 nucléotides dans le génome humain.

Les mutations s'accumulent au sein de la population cellulaire au fur et à mesure qu'elles se divisent. Bien que les mutations produisent des variations génétiques au sein d'une population en tant qu'effet positif des mutations, la plupart des mutations provoquent des cancers. Le cancer est une croissance cellulaire anormale qui est capable de se propager à d'autres parties du corps. Si la croissance cellulaire anormale ne se propage pas aux autres parties du corps, on parle de tumeur. Généralement, les deux tiers des mutations provoquent des cancers. Les mutations dans les gènes responsables du contrôle de la division cellulaire et de la croissance cellulaire peuvent entraîner des cancers. Certains gènes cancérigènes sont les gènes suppresseurs de tumeurs, les gènes de réparation de l'ADN et les proto-oncogènes. Certaines des mutations qui causent des cancers sont illustrées à la figure 3.

Figure 3: Mutations qui causent des cancers

Gènes cancérigènes

Gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont un type de gènes protecteurs car ils limitent la croissance cellulaire en surveillant le taux de division cellulaire et de mort cellulaire. La mutation d'un gène suppresseur de tumeur provoque une croissance cellulaire incontrôlée, formant une masse cellulaire appelée tumeur. Certains des gènes suppresseurs de tumeurs sont p53, BRCA1 et BRCA2.

Proto-oncogènes

Les proto-oncogènes mutés sont appelés oncogènes. Les oncogènes ont le potentiel de provoquer le cancer. Les mutations des oncogènes ne sont pas héréditaires. HER2 et ras sont deux oncogènes courants. Le gène HER2 est impliqué dans le contrôle de la croissance et de la propagation du cancer. La famille de gènes ras est codée pour les protéines des voies de croissance cellulaire, de mort cellulaire et de communication cellulaire.

Gènes de réparation de l'ADN

Les gènes de réparation de l'ADN sont codés pour les protéines impliquées dans la fixation des erreurs de réplication de l'ADN. Les mutations de ces gènes produisent des protéines défectueuses qui sont incapables de réparer les erreurs qui causent les cancers. Par exemple, l'ADN ligase est une enzyme impliquée dans la ligature de l'ADN coupé. Les mutations du gène de l'ADN ligase permettent l'accumulation d'ADN coupé dans le génome, conduisant à des cancers. L'ADN ligase, qui est encerclée dans la double hélice d'ADN, est illustrée à la figure 4.

Figure 4: ADN ligase

Chez l'homme, si une quantité considérable de mutations somatiques (mutations dans les cellules du corps) s'accumulent dans un tissu particulier au cours de la vie, cela peut provoquer le cancer. Les mutations somatiques sont également appelées mutations acquises. La première mutation somatique reconnue comme étant à l'origine du cancer est le gène HRAS muté, un proto-oncogène. Il provoque le cancer de la vessie. Environ 50% des cancers sont causés par des mutations somatiques du gène p53. Certains mutations de la lignée germinale (mutations dans les cellules germinales) telles que les cancers colorectaux passent à la progéniture. Les mutations de la lignée germinale dans les gènes BRCA1 et BRCA2 provoquent des cancers héréditaires de l'ovaire ou du sein.

Conclusion

Des erreurs peuvent être incorporées dans le brin d'ADN pendant la réplication de l'ADN. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la réparation des erreurs causées par la réplication de l'ADN. Cependant, certaines des erreurs passent à la génération cellulaire suivante, provoquant des mutations. Les mutations dans les gènes cancérigènes conduisent à l'induction de la formation de cancers.

Référence:

1. Priez, Leslie A. "Réplication de l'ADN et causes de mutation". Nature News, Nature Publishing Group, disponible ici. 2. « La génétique du cancer ». Cancer.Net, 28 août 2015, disponible ici.

Image de courtoisie:

1. "0322 nucléotides d'ADN" par OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia 2. "Guanine" par Mrbean427 - tautaumérisation de la guanine (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia 3. "Le cancer nécessite plusieurs mutations de NIHen" (Public Domain) via Commons Wikimedia 4. « Réparation de l'ADN » par Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine à St. Louis. - Beat biomédical, galerie d'images cool (domaine public) via Commons Wikimedia